替米沙坦片最早于 1998 年在歐洲上市，原研公司為 Boehringer Ingelheim，2000 年獲美國批 準(zhǔn)上市，BCS 分類為 II 類藥物。為提高其體外溶出度和減少批間差異，多采用固體分散體流化床 工藝技術(shù)。該工藝可使藥物顆粒高度分散，其溶出度、含量均勻性、流動(dòng)性、可壓性都得到提高。

1 儀器與材料

JJ5000 電子天平（常熟市雙杰測試儀器廠），WBF-2G 多功能流化床（重慶英格造粒包衣技 術(shù)有限公司），其林貝爾GL-3250C 磁力攪拌器(海林市其林貝爾儀器制造)，SYH-5 三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)（江陰 嘉源藥化設(shè)備有限公司），HBD-30 料斗混合機(jī)（創(chuàng)志機(jī)電科技發(fā)展（江蘇）股份有限公司），ZPS-008 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司），Mastersizzer3000 激光粒度檢測儀（Malvern Panalytical 公司），YD-35 智能片劑硬度儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）。 替米沙坦（威特(湖南)藥業(yè)有限公司），葡甲胺（MERCK & CO., INC.），氫氧化鈉（四川金山制藥有限公司），聚維酮（ISP Technologies，Inc），甘露醇、山梨醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé) 任公司），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 通過矩陣分析關(guān)鍵工藝變量對 CQAs 的影響的風(fēng)險(xiǎn)識別

基于先前的考察和初始實(shí)驗(yàn)，在矩陣分析中將變量定性地排序（影響分為低、中、高），結(jié)果 見表 1、2。結(jié)果流化床工藝風(fēng)險(xiǎn)排序最高。為了更好地理解這個(gè)工藝流程和制定一個(gè)合適的控制 策略，可使用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）評估排名較高的變量。

2.2 通過失效模型分析風(fēng)險(xiǎn)評估

在替米沙坦片的制備工藝中，流化床制粒工藝是高風(fēng)險(xiǎn)的最關(guān)鍵步驟，其對一個(gè)或多個(gè)工藝 過程和成品 CQAs 影響明顯。如噴液速度：較高液體流量將產(chǎn)生較大的液滴和導(dǎo)致顆粒過大；霧 化壓力：較高的壓力將產(chǎn)生較細(xì)的液滴，導(dǎo)致較小的顆粒；流化空氣流量：較高的空氣流量將引 起磨損和快速蒸發(fā)，產(chǎn)生較小的顆粒和細(xì)粉。適當(dāng)?shù)目諝饬鲃?dòng)應(yīng)使流化效果更好而不引起堵塞 過濾器現(xiàn)象，空氣流動(dòng)可影響工藝的收率。

2.3 通過生成基于空間設(shè)計(jì)和多變量數(shù)據(jù)分析的 DoE 進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估

基于定性的矩陣分析和定量的失效模型效率分析，流化床工藝具有較高的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級根據(jù)早期的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵工藝變量的水平如超過設(shè)定的水平范圍容易發(fā)生失敗，在實(shí)際情 況下 CCD 比 BBD（Box–Behnken design）能更好的擬合因素與響應(yīng)值的曲面相關(guān)性，但基于早期 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵工藝變量的水平如超過設(shè)定的水平范圍容易發(fā)生失敗，響應(yīng)值不容易達(dá)到 接受標(biāo)準(zhǔn)。因此，選擇 BBD 的風(fēng)險(xiǎn)評估實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。因素水平噴速、風(fēng)量、霧化壓的取值范圍也 是根據(jù)失敗實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來確定的。

3 討論

a. 基于定性初始風(fēng)險(xiǎn)識別的矩陣分析和定量風(fēng)險(xiǎn)的失效模型效率分析，影響工藝過程和成 品的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)程度最高是流化床工藝。即流化床制粒工藝是影響替米沙坦片質(zhì)量的關(guān) 鍵工藝。
b. 對流化床制粒工藝參數(shù)進(jìn)行空間設(shè)計(jì)和多變量數(shù)據(jù)分析的 DoE 設(shè)計(jì)，確定流化床制粒工 藝各關(guān)鍵工藝因素對產(chǎn)品質(zhì)量影響的關(guān)系，如噴速、風(fēng)量、霧化壓力均影響顆粒的粒徑分布，其 中噴速與風(fēng)量影響最顯著，而風(fēng)量影響收率最顯著。通過優(yōu)化設(shè)計(jì)空間，從而獲得穩(wěn)健耐用的設(shè) 計(jì)空間，基于穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間，可得到質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。



 

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